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专家述评 | β2 受体冲动剂在儿童哮喘的使用:虽有用,要联用激动剂
    内容摘要:
    【β2 受体(β2AR)激动剂广泛应用于儿童哮喘等的治疗,但其副作用及安全问题也始终被关注。一则临床研究 Meta-分析指出,看起来 LABAs 相关严重不良事件在 4-11 岁年龄组最高 2。Kersten ETG 等从三方面综述了β2 激动剂治疗儿童哮喘的相关问题 3。一 β2 激动剂的药理学β2AR 广泛分布于气道平滑肌细胞(每个细胞上有 30000 到 40000 个受体),也可见于肺上皮细】
    正文:

β2 受体(β2AR)激动剂广泛应用于儿童哮喘等的治疗,但其副作用及安全问题也始终被关注。一则临床研究 Meta-分析指出,看起来 LABAs 相关严重不良事件在 4-11 岁年龄组最高 2。Kersten ETG 等从三方面综述了β2 激动剂治疗儿童哮喘的相关问题 3

一 β2 激动剂的药理学

β2AR 广泛分布于气道平滑肌细胞(每个细胞上有 30000 到 40000 个受体),也可见于肺上皮细胞、内皮细胞及如肥大细胞的炎症细胞 4,β2AR 在整个呼吸道中随分级越细分布密度越高,在小气道及肺泡区则达最高水平 4

SABAs 是急性支气管收缩时首选的急救药物,并对 EIB 提供保护作用。SABAs 在 5 分钟内激活β2AR,支气管扩张效应持续 4-6 h,LABAs 支扩效应则可达 12-24 h?4

二? 对规律应用β2 激动剂的担忧

几乎没有证据支持成人哮喘时 SABAs 规律使用,因此仅建议 SABAs 按需使用。

2012 年一则有关哮喘儿童(4-17 岁)应用福莫特罗及沙美特罗的 Cochrane 分析,发现规律的 LABA/ICS 联合治疗较 LABA 单药治疗可能风险更小 5。但另一 Cochrane 分析报告了福莫特罗联合 ICS 较单一 ICS 治疗成人哮喘有相关死亡升高的趋势,在儿童有非致死严重不良事件升高(RR1.62,95%CI 0.80-3.28)6

三? 规律应用β2 激动剂增加不良事件的可能机制

β2 激动剂规律应用增加不良事件的机制,可能有掩盖了患者对哮喘恶化的感知,β2AR 脱敏及下调、促炎作用及药物-遗传的相互作用。

β2AR 脱敏和下调导致对β2 激动剂的支气管保护和扩张作用的耐受。失去支气管保护可能会使儿童对变应原、运动、气道感染及非特异性刺激时,更易哮喘急性发作。而缺乏β2 激动剂的支气管扩张作用,则在哮喘急性发作时,SABA 的急救治疗会失败,如此 SABA 剂量增加则致更多受体下调。

从理论上说,糖皮质激素(GCS)刺激β2AR 的基因转录,可弥补β2 受体下调 7。无论全身用 GCS?8?或单次大剂量 ICS(1.6 mg 布地奈德)9?均能逆转支气管扩张药的耐受。但在临床研究中,即使联合应用常规剂量的 ICS,也会发生β2 激动剂支气管保护作用的耐受 10-12

在体外,纯合子 Arg16 基因型受体更易发生同源性脱敏及受体下调 13,这可解释 Arg16 纯合子更会发生β2 激动剂耐受。在儿童,每天应用沙美特罗的 1182 名(13-22 岁),Arg16 纯合子型急性发作的风险增高 14。与 Gly16 纯合子相比,597 例 4-12 岁 Arg16 纯合子型口服 GCS 及看急诊的风险增加 15


述评

β2 激动剂(包括 SABAs,LABAs)是缓解哮喘中支气管平滑肌收缩的决定性药物,其支气管扩张作用多数迅速且持久,临床广泛应用已数十年。主要用于各型各级哮喘急性发作时的缓解治疗,低龄儿童疑似哮喘(含咳嗽变异性哮喘)的诊断性治疗,运动诱发支气管收缩(EIB)的预防及治疗等。

SABAs 仍是首选的按需治疗的支气管扩张剂。但无论作为急救或维持治疗,若不联用糖皮质激素(ICS,等),长期规律应用 SABAs 或/和 LABAs 均会对哮喘控制产生不良影响。所以应避免长期 LABAs 单一疗法,同时也要强调避免 SABA 单次大剂量以及每日即使小剂量的给药方案。有报告规律应用 4 周沙丁胺醇后,其支气管扩张效应降低 20%,而若 SABA 等真的需要每日给药,恰恰说明哮喘的诊断或治疗有不准确不恰当的可能;如确定哮喘,则提示控制不良,应尽快调整治疗方案(升级)。

GCS 可刺激β2AR 的基因转录,弥补β2 受体下调,对β2AR 有增敏作用,同时,GCS 和β2 激动剂联用可降低彼此用量,延长使用时限。有研究对 6-17 岁低剂量 ICS 不能控制的儿童哮喘,ICS/LABA 升级方案的疗效优于 ICS/LTRA(P = 0.002),及 ICS 加倍方案(P = 0.004)16。但目前尚无如何平衡规律应用 LABA/ICS 效益-风险的共识,尤其在 12 岁以下,所以目前的指南推荐用于>6 岁儿童哮喘升级治疗的选择之一。若能结合精准医学的手段,筛选出 ICS/LABA 应用不良事件增加的基因型,则将有助于哮喘病人的个体化精准治疗。


参考文献:

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  2. McMahon AW, Levenson MS, ? ? ?McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-approved ? ? ?long-acting beta(2)-adrenergic receptor agonists. Pedi-atrics ? ? ?2011;128(5):e1147–54.

  3. Kersten ? ? ?ET1, Koppelman ? ? ?GH2, Thio BJ. Concerns with ? ? ?beta2-agonists in pediatric asthma - a clinical perspective. Paediatric Respiratory Reviews, 2017;21:80-85

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  11. Fogel RB, Rosario N, ? ? ?Aristizabal G, Loeys T, Noonan G, Gaile S, et al. Effect of montelukast or ? ? ?salmeterol added to inhaled fluticasone on exercise-induced ? ? ?bronchoconstriction in children. Ann Allergy Asthma ? ? ?Immunol 2010;104(6): 511–7.

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本文内容由阿斯利康医学部提供 仅供医疗卫生专业人士参考

本文仅代表专家个人意见,未经作者授权不得使用本材料

审批编号: CN-8819,? 有效期至 2020-1-18

编辑: 徐沛沛


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